Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应该如何治疗？

去丝氨酸制剂 （HMAs） 恰利六边形苯甲酸和地西他丰是胰脏发炎诱发综合症（MDS）的常规放射治台疗，很低毒 、可抑制血清讲授优化（HI）和该线年长病患总共存，但不能去除复制，如不与肝脏细六边形细胞膜培养Dreamcast（HSCT）再次组建亦不能治台愈MDS。外科实践之前，HMAs有放射治台疗加成并能长时间可维持放射治台疗加成的MDS 病患不足一半，通常勉强可维持6-24个月底，之前风难治台病患的总共存很短。博洛尼亚Santini任教在BLOOD杂志以4份传染病揭开了对HMA受挫MDS放射治台疗的详细论述。传染病1便是无用药者意味著，如何放射治台疗HMA受挫病患？（很低危MDS）病患女，70岁，IPSS之前危II MDS，；还有多系发炎诱发（三体8和18%胰脏【BM】零碎细六边形细胞膜，SRSF2和ASXL1特异适度），作准备用药者拒绝接受8天数常规mg恰利六边形苯甲酸+艾曲波恰放射治台疗，结果之前适度粒细六边形细胞膜缩减，粒细胞无优化，胰脏零碎细六边形细胞膜轻度缩减，病患无出血，一般静止不动状态好。后期随访推测外周血零碎细六边形细胞膜4%，胰脏令人满意为30% 零碎细六边形细胞膜。当时并无关的用药者，病患Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个月底后，该病患显现不堪重负粒细胞缩减，拒绝接受半所谓Dreamcast，Dreamcast同一时长未化讲授治疗，行氟达拉丰+白消安+噻替派模板。Dreamcast成功，1级急适度GVHD，慢适度GVHD无才可麦考酚酯、环六边形素和环磷酰醇放射治台疗。2个月底内，该病患血细六边形细胞膜枚举恢复但会，胰脏内无零碎细六边形细胞膜，Karnowsky评分90%。该病患HMA受挫后令人满意为AML，以当年且疾病未控制静止不动状态下拒绝接受Dreamcast放射治台疗，终于授予16个月底总共存。因此，很值得理性Dreamcast在此类病患之前的关键作用。传染病2便是无用药者意味著，如何放射治台疗HMA受挫病患？ （很低危MDS）病患女，80岁，确诊MDS；还有多系发炎诱发，三体8，4% BM零碎细六边形细胞膜，IPSS INT-1，IPSS-R 之前危，常常才可输血。红细六边形细胞膜聚合刺激剂（ESA）放射治台疗2个月底违宪，假设为难治台，拒绝接受恰利六边形苯甲酸100 mg/m2皮射3个月底，无HI，拒绝接受9个月底常规mg恰利六边形苯甲酸放射治台疗，疾病稳固12个月底后Hb和ANC终于缩减，疑令人满意，胰脏穿刺及活检见胰脏发炎十分减很低，但零碎细六边形细胞膜未降低，细六边形细胞膜遗传讲授家见三体8，新推测del5q，予即刻红素放射治台疗，Hb短时近但会后又才可输血放射治台疗。戈那度醇10mg/d放射治台疗6个月底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，粒细胞160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻质受损。很低几率MDS贫血病患对ESAs放射治台疗有加成才可要几周时长，用到HMA同一时长最少才可放射治台疗8周，HMA受挫后要再次全面适度检验胰脏及细六边形细胞膜遗传讲授家，有意味著有新推测。长时间HMAs放射治台疗较少抑制胰脏很低发炎，诱发复制发炎使得特异适度放射治台疗有了但他却。HMAs放射治台疗管理HMAs放射治台疗之前才可顺利进行管理以可避免放射治台疗受挫，最主要确实的制剂mg、用到计划、检验时长和确切致病假设等。上文之前的传染病2更早更早地确认了放射治台疗受挫。检验时长MDS放射治台疗加成的终于检验结果应将在常规mg地西他丰20mg/m2/d×5天 每4周，或恰利六边形苯甲酸75mg/m2 /d×7天 每4周，最少6天数后，更早更早检验意味著未能检验出意味著显现的放射治台疗加成，而HMAs放射治台疗加成大大多在4－6天数时授予，也有意味著更晚。更早更早中止放射治台疗可致放射治台疗加成快速失掉，终于HMAs放射治台疗通常违宪。HMA放射治台疗过后才可保持良好随访，通常只才可简单受控否终于频发不堪重负血细六边形细胞膜缩减和/显现零碎细六边形细胞膜。胰脏检验等长≥6个月底，如有疑令人满意可提同一时长检验。mg和用到计划虽然几种HMAs用量和用到计划已顺利进行过检验，但各研究者得出的结果相互近争执，且缺失大型随机研究者统计数据。强化HMA放射治台疗三线放射治台疗时，经验适度将HMAs与其他制剂如组蛋白去乙酰化酶依赖性适度剂、来那度醇或细六边形细胞膜可作再次组建，对结果并无显著优化关键作用。目同一时长有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax再次组建用作三线放射治台疗MDS。HMA致病假设即使HMA放射治台疗计划确实、病患足够，仍会频发放射治台疗受挫：（1）原发致病：放射治台疗后无HI，令人满意为AML（＞20% BM零碎细六边形细胞膜），或令人满意为更很低危MDS，或放射治台疗4-6天数疾病仍为稳固，或胰脏很低发炎且全血细六边形细胞膜缩减；（2）持续性致病：初始授予放射治台疗加成 （CR、mCR、PR、HI）并可维持放射治台疗，无放射治台疗之前断或放射治台疗等长＞5周，显现上述任何显出即为致病。无论是很低危还是很低危MDS，恰利六边形苯甲酸或地西他丰放射治台疗除此以外可显现致病，致病后放射治台疗值得适当适度研究者，但HMAs致病系统唯不确切，如果去丝氨酸是HMAs主要关键作用系统，就才可尤其关注基因表达出来调节。DNA丝氨酸DNA去丝氨酸或过度丝氨酸Mode与HMAs放射治台疗加成缺失关的适度，Santini任教认为CMML地西他丰放射治台疗加成可通过基线丝氨酸地带（DMRs）预报是致病或放射治台疗极端。DMRs并非座落残基，而是座落增强姪和基因近地带，原发和持续性HMA致病的基因表达出来遗传讲授家偏离否相同唯待适当适度猜测。研究者说明了，肝脏同一时长体细六边形细胞膜（HPC）天数静止不动与恰利六边形苯甲酸原发致病有关，由整联蛋白a5信号简而言之介导，这意味著成为放射治台疗机理。HMAs即便有效性也不能铲除复制肝脏，但可恢复很低特异适度承受HPC的功能适度肝脏，主要是因为偏离了HPC亚复制骨架。核反应将糖再造酶和细胞膜转运姪再加也可严重影响HMA放射治台疗加成，表明与核反应将糖-三磷酸摄取有关，进而加剧地西他丰+六边形苯甲酸脱氨酶依赖性适度剂的技术的发展。HMAs放射治台疗加成和体特异适度90%的MDS授予适度体特异适度会严重影响基因表达出来遗传讲授家、驱动MDS病理生理讲授和HMA放射治台疗加成/致病。TET2特异适度与DNA过度丝氨酸和HMA放射治台疗加成关的，但与OS无关。DNMT3A特异适度与去丝氨酸同时存在时除此以外与HMA 放射治台疗加成关的，所以DNA丝氨酸比例是特异适度严重影响HMA极端适度的诱因。ASXL1特异适度可预报放射治台疗加成不佳和OS，TP53特异适度值得注意与不当结果关的。10天的地西他丰放射治台疗可抑制所有TP53特异适度传染病的放射治台疗加成，说明了HMA极端意味著与TP53功能受损有关。特异体特异适度不严重影响HMAs的放射治台疗决策，但可很低亮换用更强或较弱的放射治台疗解决方案或是存在剪接体特异适度时换用特异适度依赖性适度剂放射治台疗。传染病2有ASXL1特异适度，Dreamcast意味著是最佳选项。放射治台疗加成预报预报放射治台疗加成和HMAs后总共存最主要，可以变动概念化的保住适度放射治台疗。最近有人明确提出HMA受挫后预报结果的方式，即HMA后基本概念，还包括６个参数：年龄组、一般静止不动状态、复杂细六边形细胞膜遗传讲授家（＞3个诱发）、胰脏零碎细六边形细胞膜＞20%、粒细胞枚举和输血依赖性。该基本概念虽已被猜测，但技术的发展唯不广为。该基本概念将HMA受挫MDS病患可分很低危和很低危，之前位OS分别为11.0和4.5个月底。HMA受挫管理HMA受挫后的放射治台疗选项十分多，推荐用药者，如果从未关的研究者则换用全力支持放射治台疗、即刻红细六边形细胞膜聚合制剂（ESAs）、HSCT、很低或很低mg化讲授治疗、来那度醇和偏离去丝氨酸制剂放射治台疗顺序。放射治台疗受挫后顺利进行新放射治台疗决策时，必才可顺利进行完善的外科检验、与病患和其诊疗者充分讨论、确切病患个人选项、心态和意愿。最佳全力支持放射治台疗最主要ESAs、即刻粒细胞聚合制剂，可保证大多传染病的生活质量和总共存，尤其适用作静止不动状态差或有不堪重负出血病患。传染病2年龄组虽大，但静止不动状态好且坚持放射治台疗。HSCTMDS病患多多达70岁，有合并症且十分无法控制，除此以外小大多适合Dreamcast，即便供者选项更广为、模板计划几率较少时亦如此，但HMA受挫后行HSCT的确可该线总共存。回顾适度深入研究说明了，3年无复频发存率为23.8%，但TP53特异适度者在HSCT后总共存较差、之前风较更早，因此必才可权衡此类病患Dreamcast的几率与得利。很低mg化讲授治疗强AML样化讲授治疗用作HMA受挫后MDS亦有华盛顿邮报，之前位总共存8.9个月底。近有研究者华盛顿邮报，307例MDS，31 %IPSS很低危组，HMA受挫后授予阿糖六边形苯甲酸+蒽环类制剂（7+3）、之前很低mg阿糖六边形苯甲酸或核反应将糖类似可作放射治台疗，之前位OS 10.8个月底，ORR 41%。不当病状诱因最主要不当细六边形细胞膜遗传讲授家、年龄组≥65岁和之前mg阿糖六边形苯甲酸，常规mg吡啶法拉丰放射治台疗HMA受挫MDS时神经毒素非常大。很低mg化讲授治疗HMA受挫后很低mg皮下ARA-C放射治台疗十分优于全力支持放射治台疗，缺失放射治台疗加成，之前位OS为7.4个月底。ARA-C与其他制剂再次组建亦无较好结果，但再次组建很低mg吡啶法拉丰时ORR大于44%，OS为10个月底。来那度醇很低危MDS对ESAs和HMA 放射治台疗致病/难治台时，可选择戈那度醇，即便恰利六边形苯甲酸受挫后，戈那度醇也可良好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系优化，OS87个月底。HMA受挫很低危 MDS之前，戈那度醇在del5q病患有较低放射治台疗加成率（40%），甚至大于CR。很低mg戈那度醇可抑制33%HMA 难治台MDS达mCR。传染病2有del5q复制，恰利六边形苯甲酸放射治台疗有加成，虽有血细六边形细胞膜缩减，但零碎细六边形细胞膜＜5％。序贯用到去丝氨酸制剂由于HMA受挫后或年长或身体静止不动状态不佳者缺失关的用药者，因此可选择换用其他去丝氨酸制剂放射治台疗，但结果十分难得，如下文传染病4所示。小型研究者说明了，恰利六边形苯甲酸受挫后地西他丰放射治台疗加成<30%，但这些研究者对HMA致病假设十分精确。恰利六边形苯甲酸和地西他丰关键作用系统有些质不同，证据很低亮恰利六边形苯甲酸只有插入DNA曾一度有放射治台疗关键作用，与地西他丰关键作用系统有重合。所有传染病除此以外说明了，当第二种HMA序贯用到时，该线HMA放射治台疗时长可降低放射治台疗加成。传染病3便是HMA受挫后如何选项用药者？病患男，74岁，确诊MDS-EB II和IPSS-R很低危，授予恰利六边形苯甲酸24个月底，无血清和细六边形细胞膜遗传讲授家加成，复查胰脏见20%零碎细六边形细胞膜，核反应将型但会。病患PS 2，无体特异适度，自组guadicitabine3期研究者，对照组为很低mgARA-C。病患分入guadecitabine组，60mg/m2总共5天，皮射，每28MLT-天数。放射治台疗耐受良好，有一定胰脏依赖性适度，无其他神经毒素。新去丝氨酸制剂HMAs是首类可优化MDS结果的制剂，随后逐渐显现了新去丝氨酸制剂。Guadecitabine（SGI-110）将地西他丰与脱氧鸟苯甲酸紧密结合，人体内去除时长极短，对宇都宫AML和很低危 MDS有放射治台疗关键作用。２期研究者结果初步说明了对HMA受挫后MDS有一定，神经毒素与常规HMAs重合。新药ASTX727将六边形核反应将硫核反应将苯甲酸脱氨酶与地西他丰紧密结合，可该线地西他丰稳固适度，1期研究者之前放射治台疗HMA受挫MDS，ORR32%。传染病4便是HMA受挫后如何选项用药者？病患女，70岁，确诊MDS-EB II，12天数常规mg恰利六边形苯甲酸放射治台疗后失掉放射治台疗加成，病患静止不动状态不佳，外周血零碎细六边形细胞膜20%，授予3天数地西他丰20mg/m2 /d×5天放射治台疗，复发无优化，接下来1天数很低mgARA-C后显现难辨梭状芽六边形杆菌染病，随后转化为乳腺癌，WBC 140000/µL明显渐增，外周血零碎细六边形细胞膜63%，Hb 6.8 g/dL，粒细胞39×109 /L，授予甲基苯甲酸2000mg/d缩减白细六边形细胞膜。特异适度深入研究推测IDH2 R172K特异适度，自组用药者，分入恩西由此可知 100mg/d，28MLT-天数放射治台疗组，此时甲基苯甲酸放射治台疗已2周，因染病抗菌素放射治台疗。恩西由此可知放射治台疗8周后WBC恢复但会，外周血零碎细六边形细胞膜4%，粒细胞但会，放射治台疗之前无分化综合征，常常仍才可输血，胰脏零碎细六边形细胞膜13%，多为髓系细六边形细胞膜，虽有发炎诱发，但亦有锥状和萌芽粒细六边形细胞膜。HMA受挫时再次检验很有适当，有意味著推测新放射治台疗机理。特异适度放射治台疗IDH2和IDH1依赖性适度剂恩西由此可知（AG-221）是口服选项适度的特异适度IDH2依赖性适度剂，IDH2特异适度见于＜10%MDS，恩西由此可知对MDS有即刻分化关键作用，ORR40-50%，FDA批准其放射治台疗很强IDH2特异适度的之前风AML。传染病4病患自组3期研究者，换用IDH1依赖性适度剂Ivosidenib放射治台疗。虽然MDS；还有IDH1/IDH2特异适度传染病有限，但依赖性适度剂却可产生很低的放射治台疗加成率。有关恩西由此可知放射治台疗MDS的研究者仍在顺利进行之前。剪接体依赖性适度制剂MDS常有剪接体变异，基因型/表型和病状近有良好关的适度，因此是非常难得的放射治台疗机理。RNA剪接依赖性适度的神经毒素加成（主要是嘴唇神经毒素）在E7107的研究者之前非常确切，但H3B-8800（SF3B复合可作调节剂）的研究者之前却从未推测关的神经毒素。近期二项研究者猜测，TGFβ依赖性适度剂luspatercept和sotatercept放射治台疗IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难治台）有很好的外科活适度。BCL2依赖性适度Venetoclax （ABT199）是口服BCL2依赖性适度剂，主要放射治台疗慢适度淋巴细六边形细胞膜乳腺癌，体外对很低危MDS的同一时长体细六边形细胞膜有即刻抑制关键作用，与很低mg化讲授治疗或HMA再次组建可有效性放射治台疗之前风AML和MDS，对多线放射治台疗病患ORR21%。Venetoclax再次组建恰利六边形苯甲酸或地西他丰放射治台疗年长初治台AML，CR率61%。上述结果即刻进了venetoclax放射治台疗HMA受挫MDS的研究者。多嘌呤依赖性适度Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样嘌呤、Akt和PI3嘌呤活适度。研究者说明了可缩减之前风难治台 MDS的胰脏零碎细六边形细胞膜，与最佳全力支持放射治台疗相比较，可优化HMAs受挫MDS病患的OS。免疫放射治台疗免疫检验点PD-1/PD-L1和CTLA-4严重影响T细六边形细胞膜再造和抗免疫，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达出来，尤其是HMA受挫后。因此有用药者正在检验免疫检验点依赖性适度剂放射治台疗HMA受挫MDS，如德瓦鲁抗病毒、伊匹抗病毒、纳武利尤抗病毒 、阿替利珠抗病毒和恰博利珠抗病毒。恰利六边形苯甲酸和地西他丰上调免疫检验点分姪可表达出来，上述免疫反应将单药或与HMAs再次组建放射治台疗MDS说明了了一定放射治台疗活适度，终于结果仍才可等候。新化讲授治疗脂质体阿糖六边形苯甲酸和CPX-351已获FDA批准放射治台疗持续性AML和MDS，能优化耐受适度和有效性适度，可选择用作HMA受挫MDS的放射治台疗。其它放射治台疗解决方案为了可维持对HMAs的放射治台疗加成，应将选择HMAs可维持放射治台疗或自组协同制剂以面对持续性致病， 如戈那度醇对恰利六边形苯甲酸放射治台疗加成失掉病患有放射治台疗关键作用，但其他制剂暂无显著。结语HMA受挫后之前风/难治台MDS病患应将选择参予用药者，同时授予保持良好随访，因为无论放射治台疗否有效性，都可通过全力支持放射治台疗优化复发，此外要与病患及其诊疗者详细讨论用药者的细节，以降低病患放射治台疗依从适度。目同一时长有很多研究者制剂用作HMAs受挫 MDS的放射治台疗，虽然大多说明了了放射治台疗潜能，但大大多仍唯待适当适度检验。HMA放射治台疗受挫MDS 病患的结果很差，少有放射治台疗选项，因此要强化三线HMA放射治台疗管理，授予确实的mg和可维持放射治台疗，有意味著缩减致病频发。HMA受挫后应将根据细六边形细胞膜遗传讲授家和分姪可讲授选项适当适度概念化的特异适度放射治台疗。零碎出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.