Blood：去甲基化治疗失败后，MDS应以如何治疗？

去底物本品 （HMAs） 索科利夫卡六边形酰和地西他埠头是胰脏增殖所致哮喘（MDS）的准则治疗法，很高毒 、可抑止血清专修优化（HI）和该线据传年症状生存环境，但不能添加克隆，如不与造血干细六边形再生（HSCT）再一第一组建亦不能治愈MDS。医学实践之中，HMAs有治疗法重排并能一直保持治疗法重排的MDS 症状极低一半，不一定情况下保持6-24个年底，之中风难治症状的生存环境很短。意大利Santini讲师在BLOOD杂志以4份病症展开了对HMA败北MDS治疗法的详细阐述。病症1--无科专修图表归纳情况下，如何治疗法HMA败北症状？（很高危MDS）症状女，70岁，IPSS之中危II MDS，伴多系增殖所致（三体8和18%胰脏【BM】早期细六边形，SRSF2和ASXL1增殖），参与科专修图表归纳接受8心赴援准则血糖索科利夫卡六边形酰+艾曲波帕治疗法，结果之一般来说粒细六边形减少，白细六边形无优化，胰脏早期细六边形轻度减少，症状无癌症，一般平衡状态好。中后期随访见到外周血早期细六边形4%，胰脏重大突破为30% 早期细六边形。当时并无涉及科专修图表归纳，症状Sorror评级＜3，亦无也就是说HLA供者。2个年底后，该症状显现出不堪重负白细六边形减少，接受半而今再生，再生前没低血糖，唯氟吉伦特埠头+白消安+噻替派来预处理。再生成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无要能麦考酚甲基、环六边形素和低血糖治疗法。2个年底内，该症状血细六边形计算恢复情况下，胰脏内无早期细六边形，Karnowsky评级90%。该症状HMA败北后重大突破为AML，以很高龄且病症没支配平衡状态下接受再生治疗法，之后取得16个年底生存环境。因此，很世人思考再生在此类症状之中的效用。病症2--无科专修图表归纳情况下，如何治疗法HMA败北症状？ （很高危MDS）症状女，80岁，诊疗MDS伴多系增殖所致，三体8，4% BM早期细六边形，IPSS INT-1，IPSS-R 之中危，常常要能献血。红细六边形生成刺激剂（ESA）治疗法2个年底拒绝接受，下定义得意治，接受索科利夫卡六边形酰100 mg/m2皮射3个年底，无HI，接受9个年底准则血糖索科利夫卡六边形酰治疗法，病症平稳12个年底后Hb和ANC之后减少，实为重大突破，胰脏穿刺及切除唯胰脏增殖极不减很高，但早期细六边形没减少，细六边形遗传专修唯三体8，新的见到del5q，予胆红素治疗法，Hb短暂情况下后又要能献血治疗法。艾那度衍生物10mg/d治疗法6个年底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细六边形160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻不显受损。很高后果MDS贫血症状对ESAs治疗法有重排所要能天内短时间，使用HMA前将近要能治疗法8周，HMA败北后要再一以外面审计胰脏及细六边形遗传专修，可能会有新的见到。一直HMAs治疗法较较少抑止胰脏很高增殖，所致克隆增殖使得靶向治疗法有了机会。HMAs治疗法管理HMAs治疗法之中要能顺利完成管理以尽量避免治疗法败北，最主要准确的本品血糖、使用可行性、审计短时间和具体病致癌性下定义等。上文中之中的病症2过早地氘实了治疗法败北。审计短时间MDS治疗法重排的之后审计结果其所在准则血糖地西他埠头20mg/m2/d×5天 每4周，或索科利夫卡六边形酰75mg/m2 /d×7天 每4周，将近6心赴援后，过早审计可能会不能检测出可能会显现出的治疗法重排，而HMAs治疗法重排大其余部分在4－6心赴援时取得，也有可能会更加晚。过早停止治疗法可致治疗法重排快速完全恢复，之后HMAs治疗法不一定拒绝接受。HMA治疗法在此期间要能深厚随访，不一定只要能简单监测有否之后发生不堪重负血细六边形减少和/显现出早期细六边形。胰脏审计等长≥6个年底，如有实为重大突破可提前审计。血糖和使用可行性虽然几种HMAs份量和使用可行性已顺利完成过审计，但各图表归纳给出的结果相互矛盾，且缺失大型随机图表归纳图表。强化HMA治疗法中卫治疗法时，经验性将HMAs与其他本品如遗传物质去乙酰化酵素类固醇、来那度衍生物或细六边形物再一第一组建，对结果并无特别是在优化效用。迄今为止有3期图表归纳将HMAs与pevonedistat或venetoclax再一第一组建常用中卫治疗法MDS。HMA病致癌性下定义即使HMA治疗法可行性准确、疗程足够，仍会发生治疗法败北：（1）原发病致癌性：治疗法后无HI，重大突破为AML（＞20% BM早期细六边形），或重大突破为更加很高危MDS，或治疗法4-6心赴援病症仍为平稳，或胰脏很高增殖且以外血细六边形减少；（2）继发病致癌性：初始取得治疗法重排 （CR、mCR、PR、HI）并保持治疗法，无治疗法之中断或治疗法等长＞5周，显现出上述任何表现即为病致癌性。无论是很高危还是很高危MDS，索科利夫卡六边形酰或地西他埠头治疗法亦可显现出病致癌性，病致癌性后治疗法世人再进一步图表归纳，但HMAs病致癌性有助于尚不具体，如果去底物是HMAs主要效用有助于，就要能众所周知很高度重视环境因素调节。DNA底物DNA去底物或主因底物方式而与HMAs治疗法重排缺失涉及性，Santini讲师忽视CMML地西他埠头治疗法重排可通过时间延迟底物范围（DMRs）数据分析是病致癌性或治疗法寻常。DMRs并非座落在第一组蛋白，而是座落在增强子和基因组间范围，原发和继发HMA病致癌性的环境因素遗传专修扭曲有否完全相同正确性再进一步证实。图表归纳说明了，造血前体细六边形（HPC）心赴援静止与索科利夫卡六边形酰原发病致癌性有关，由整联蛋白a5信号途径减缓，这可能会成为治疗法小分子。HMAs即便有效性也不能铲除克隆造血，但可恢复很高增殖负荷HPC的功能性造血，主要是因为扭曲了HPC亚克隆结构上。氘酸增殖酵素和腹腔转运子受累也可影响HMA治疗法重排，推测与氘酸-三酰摄取有关，进而加剧地西他埠头+六边形酰脱氨酵素类固醇的其所用。HMAs治疗法重排和体增殖90%的MDS取得性体增殖会影响环境因素遗传专修、转子MDS病理生理专修和HMA治疗法重排/病致癌性。TET2增殖与DNA主因底物和HMA治疗法重排涉及，但与OS所谓。DNMT3A增殖与去底物同时共存时仅与HMA 治疗法重排涉及，所以DNA底物存量是增殖影响HMA寻常性的原因。ASXL1增殖可数据分析治疗法重排不佳和OS，TP53增殖或多或少与不顺结果涉及。10天的地西他埠头治疗法可抑止所有TP53增殖病症的治疗法重排，说明了HMA寻常可能会与TP53功能受损有关。特异体增殖不影响HMAs的治疗法执行者，但可很高亮运用于更加强或过强的治疗法解决方案或是共存剪辑体增殖时运用于专一性类固醇治疗法。病症2有ASXL1增殖，再生可能会是最佳选取。治疗法重排数据分析数据分析治疗法重排和HMAs后生存环境最重要，可以调整氘心内容的扭转性治疗法。最近有人提出HMA败北后数据分析结果的方法，即HMA后基本概念，世人注意６个给定：年龄、一般平衡状态、复杂细六边形遗传专修（＞3个所致）、胰脏早期细六边形＞20%、白细六边形计算和献血依赖。该基本概念虽已被证实，但其所用尚不广泛。该基本概念将HMA败北MDS症状分为很高危和很高危，之中位OS并列11.0和4.5个年底。HMA败北管理HMA败北后的治疗法选取很较少，录用科专修图表归纳，如果从没涉及图表归纳则运用于赞成治疗法、胆红细六边形生成本品（ESAs）、HSCT、很高或很高血糖低血糖、来那度衍生物和扭曲去底物本品治疗法顺序。治疗法败北后顺利完成新的治疗法执行者时，其所当能顺利完成完备的医学检查、与症状和其看护者充分争辩、具体症状一个人选取、态度和自愿。最佳赞成治疗法最主要ESAs、胆白细六边形生成本品，可尽可能会其余部分病症的生活质量和生存环境，众所周知适常用平衡状态输或有不堪重负癌症症状。病症2年龄虽大，但平衡状态好且尽力治疗法。HSCTMDS症状多少于70岁，有合并症且极不虚弱，仅小其余部分适合再生，即便供者选取更加广泛、预处理可行性后果较年轻时亦如此，但HMA败北后唯HSCT的确其所于生存环境。回顾性归纳说明了，3年无之中风生存环境赴援为23.8%，但TP53增殖者在HSCT后生存环境较输、之中风较早，因此其所当能权衡此类症状再生的后果与获利。很高血糖低血糖强AML样低血糖常用HMA败北后MDS亦有美联社，之中位生存环境8.9个年底。近有图表归纳美联社，307例MDS，31 %IPSS很高危第一组，HMA败北后取得阿糖六边形酰+蒽环类本品（7+3）、之中很高血糖阿糖六边形酰或氘酸抗病毒治疗法，之中位OS 10.8个年底，ORR 41%。不顺病状因素最主要不顺细六边形遗传专修、年龄≥65岁和之中血糖阿糖六边形酰，准则血糖氟法拉埠头治疗法HMA败北MDS时致癌性非常大。很高血糖低血糖HMA败北后很高血糖皮下ARA-C治疗法没必比不上赞成治疗法，缺失治疗法重排，之中位OS为7.4个年底。ARA-C与其他本品再一第一组建亦无较佳结果，但再一第一组建很高血糖氟法拉埠头时ORR平均44%，OS为10个年底。来那度衍生物很高危MDS对ESAs和HMA 治疗法病致癌性/难治时，可再一考虑艾那度衍生物，即便索科利夫卡六边形酰败北后，艾那度衍生物也可良好耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系优化，OS87个年底。HMA败北很高危 MDS之中，艾那度衍生物在del5q症状有极很高治疗法重排赴援（40%），甚至平均CR。很高血糖艾那度衍生物可抑止33%HMA 难治MDS达mCR。病症2有del5q克隆，索科利夫卡六边形酰治疗法有重排，虽有血细六边形减少，但早期细六边形＜5％。序贯使用去底物本品由于HMA败北后或据传年或身体平衡状态不佳者缺失涉及科专修图表归纳，因此可再一考虑换到用其他去底物本品治疗法，但结果没必理想，如下文中病症4上图。小型图表归纳说明了，索科利夫卡六边形酰败北后地西他埠头治疗法重排_30%，但这些图表归纳对HMA病致癌性下定义没必准确。索科利夫卡六边形酰和地西他埠头效用有助于有些不显不同，证据很高亮索科利夫卡六边形酰只有嵌入DNA在此之后有治疗法效用，与地西他埠头效用有助于有相异。所有病症均说明了，当第二种HMA序贯使用时，该线HMA治疗法短时间可减少治疗法重排。病症3--HMA败北后如何选取科专修图表归纳？症状男，74岁，诊疗MDS-EB II和IPSS-R很高危，取得索科利夫卡六边形酰24个年底，无血清和细六边形遗传专修重排，上报胰脏唯20%早期细六边形，氘型情况下。症状PS 2，无体增殖，加入guadicitabine3期图表归纳，对照第一组为很高血糖ARA-C。症状分入guadecitabine第一组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一心赴援。治疗法耐受良好，有一定胰脏减缓，无其他致癌性。新的去底物本品HMAs是首类可优化MDS结果的本品，随后逐渐显现出了新的去底物本品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他埠头与脱氧鸟酰结合，体内暴露短时间更加长，对宇都宫AML和很高危 MDS有治疗法效用。２期图表归纳结果初步说明了对HMA败北后MDS有一定，致癌性与准则HMAs相异。有效性成分ASTX727将六边形氘过氧化氘酰脱氨酵素与地西他埠头结合，其所于地西他埠头可靠性，1期图表归纳之中治疗法HMA败北MDS，ORR32%。病症4--HMA败北后如何选取科专修图表归纳？症状女，70岁，诊疗MDS-EB II，12心赴援准则血糖索科利夫卡六边形酰治疗法后完全恢复治疗法重排，症状平衡状态不佳，外周血早期细六边形20%，取得3心赴援地西他埠头20mg/m2 /d×5天治疗法，病情无优化，接下来1心赴援很高血糖ARA-C后显现出相合梭状芽六边形杆菌病毒，随后再生为癌症，WBC 140000/µL明显减少，外周血早期细六边形63%，Hb 6.8 g/dL，白细六边形39×109 /L，取得甲基萘2000mg/d减少白细六边形。增殖归纳见到IDH2 R172K增殖，加入科专修图表归纳，分入恩西抛物线 100mg/d，28天一心赴援治疗法第一组，此时甲基萘治疗法已2周，因病毒抗菌素治疗法。恩西抛物线治疗法8都于WBC恢复情况下，外周血早期细六边形4%，白细六边形情况下，治疗法之中无分化综合征，常常仍要能献血，胰脏早期细六边形13%，多为髓系细六边形，虽有增殖所致，但亦有杆状和成熟粒细六边形。HMA败北时再一审计很有其所当，可能会见到新的治疗法小分子。靶向治疗法IDH2和IDH1类固醇恩西抛物线（AG-221）是口服选取性的增殖IDH2类固醇，IDH2增殖唯于＜10%MDS，恩西抛物线对MDS有胆分化效用，ORR40-50%，FDA批文中其治疗法较强IDH2增殖的之中风AML。病症4症状加入3期图表归纳，运用于IDH1类固醇Ivosidenib治疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2增殖病症局限，但类固醇却可诱发更加很高的治疗法重排赴援。有关恩西抛物线治疗法MDS的图表归纳仍在顺利完成之中。剪辑体减缓本品MDS常有剪辑体基因组增殖，环境因素/环境因素和病状间有良好涉及性，因此是更加加理想的治疗法小分子。RNA剪辑减缓的致癌性重排（主要是眼睛致癌性）在E7107的图表归纳之中更加加具体，但H3B-8800（SF3B亚基调节剂）的图表归纳之中却从没见到涉及致癌性。近期二项图表归纳证实，TGFβ类固醇luspatercept和sotatercept治疗法IPSS-很高危MDS（ESA和HMAs难治）有良好的医学活性。BCL2减缓Venetoclax （ABT199）是口服BCL2类固醇，主要治疗法慢性白血球癌症，体外对很高危MDS的前体细六边形有胆增殖效用，与很高血糖低血糖或HMA再一第一组建可有效性治疗法之中风AML和MDS，对多线治疗法症状ORR21%。Venetoclax再一第一组建索科利夫卡六边形酰或地西他埠头治疗法据传年初治AML，CR赴援61%。上述结果胆进了venetoclax治疗法HMA败北MDS的图表归纳。多蛋白激酵素减缓Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻延Polo样蛋白激酵素、Akt和PI3蛋白激酵素活性。图表归纳说明了可减少之中风难治 MDS的胰脏早期细六边形，与最佳赞成治疗法相对于，可优化HMAs败北MDS症状的OS。抗病毒治疗法抗病毒若有PD-1/PD-L1和CTLA-4影响T细六边形增殖和抗抗病毒，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，众所周知是HMA败北后。因此有科专修图表归纳将要审计抗病毒若有类固醇治疗法HMA败北MDS，如德瓦鲁抗病毒、伊匹抗病毒、纳武利特为抗病毒 、阿替利如意抗病毒和帕博利如意抗病毒。索科利夫卡六边形酰和地西他埠头上调抗病毒若有分子表达，上述抗体单药或与HMAs再一第一组建治疗法MDS说明了了一定治疗法活性，之后结果仍要能等待。新的低血糖制剂阿糖六边形酰和CPX-351已获FDA批文中治疗法继发AML和MDS，能优化耐受性和准确性，可再一考虑常用HMA败北MDS的治疗法。其它治疗法解决方案为了保持对HMAs的治疗法重排，其所再一考虑HMAs保持治疗法或加入协同本品以克服继发病致癌性， 如艾那度衍生物对索科利夫卡六边形酰治疗法重排完全恢复症状有治疗法效用，但其他本品并不大特别是在。摘录HMA败北后之中风/难治MDS症状其所再一考虑参予科专修图表归纳，同时取得深厚随访，因为无论治疗法有否有效性，都可通过赞成治疗法优化病情，此外要与症状及其看护者详细争辩科专修图表归纳的细节，以减少症状治疗法依从性。迄今为止有很多图表归纳本品常用HMAs败北 MDS的治疗法，虽然其余部分说明了了治疗法极致，但大其余部分仍正确性再进一步审计。HMA治疗法败北MDS 症状的结果很输，较少有治疗法选取，因此要加强中卫HMA治疗法管理，取得准确的血糖和保持治疗法，可能会减少病致癌性发生。HMA败北后其所根据细六边形遗传专修和分子专修选取再进一步氘心内容的靶向治疗法。早期来历：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.